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FDA批準第3個ALK抑制劑Alecensa®,ALK抑制劑國內研發進行時

放大字體  縮小字體 發布日期:2015-12-20  瀏覽次數:712
核心提示:文:雷諾島轉載請注明作者和來自新康界(XKJ0101)除對肺部腫瘤有主要療效外,Alecensa的臨床試驗還證實其對已擴散至大腦的腫瘤也

| 美國FDA加速批準羅氏的新型口服抗肺癌新藥Alecensa®

近日,美國FDA加速批準了羅氏公司的新型口服抗肺癌新藥Alecensa®(Alectinib,艾樂替尼),臨床上用于治療ALK基因突變的晚期(轉移性)非小細胞肺癌。該藥物適用于對克唑替尼治療后或因不能耐受而出現復發的患者。FDA血液腫瘤和實體瘤產品辦公室主任Richard Pazdur說道:“除對肺部腫瘤有主要療效外,Alecensa®的臨床試驗還證實其對已擴散至大腦的腫瘤也有效,這是一種非常重要的療效。”

Alecensa®的有效性和安全性經2項臨床研究得以證實。參與臨床研究的受試驗者為接受過克唑替尼治療后疾病不能得到控制的ALK(間變性淋巴瘤激酶)基因突變的轉移性非小細胞肺癌患者。受試者每天口服2次的Alecensa®,檢測該藥物對肺癌腫瘤的治療效果。其中,在第一項研究中,日口服2次的Alecensa®可使38%的受試者的肺腫瘤縮小,該療效平均持續了7.5個月。在第二項研究中,有44%的受試者的肺腫瘤縮小,該療效平均持續了11.2個月。此外,上述2項試驗還檢測了Alecensa®對肺癌患者腦轉移的療效。 在該2項試驗中,有61%的腦轉移患者的腦腫瘤出現縮小或完全消失,該療效平均持續了9.1個月。

Alecensa®可能會出現嚴重的副作用如肝臟問題、嚴重或致命的肺炎,心率極其緩慢和嚴重的肌肉問題。Alecensa®最常見的副作用有疲勞,便秘,肌肉疼痛,以及手、足、踝部和眼皮腫脹。

值得一提的是,艾樂替尼已于去年在日本上市,并由羅氏制藥公司的分公司Chugai負責日本市場。艾樂替尼是美國FDA批準的第3個用于治療ALK基因突變的晚期(轉移性)非小細胞肺癌的藥物。原研公司已向我國CFDA提出進口注冊,并已獲得臨床批文,目前正在中國大陸地區開展臨床試驗(臨床試驗登記號:CTR20150592)。

雷諾陪您讀新聞:肺癌是世界上死亡率最高的惡性腫瘤之一,全球每年新增肺癌病例120萬人,因肺癌死亡約150萬人。每年經被確診的新肺癌患者中非小細胞肺癌(NSCLC)患者比例高達85%,而其中又有70%的患者在確診時已存在局部晚期或遠處轉移。此外,有數據顯示,在NSCLC患者中,約5%的NSCLC存在ALK基因突變。全球每年ALK基因突變的新發病例可達6.8萬例。據統計,在歐洲,每年肺癌新發病例超過20萬,因其死亡的人數占所有癌癥相關死亡的20%。來自美國國家癌癥研究所的數據顯示,2015年預計美國有22.12萬新肺癌患者,約有15.804萬人死于肺癌。據統計,我國肺癌發病率每年增長26.9%,每年約有60萬人死于肺癌,肺癌已成為我國首位惡性腫瘤死亡原因。近年來,我國肺癌的發病率和病死率均呈顯著升高趨勢。預計到2025年,我國肺癌患者將達100萬,成為全球第一肺癌大國。盡管ALK基因突變的非小細胞肺癌僅占NSCLC的5%左右,但我國每年新發病例數仍接近35000例。

臨床上以傳統化療法治療晚期或轉移性NSCLC并不理想。2004年NSCLC中表皮生長因子受體(EGFR)活性突變的發現揭開了NSCLC分子靶向治療的帷幕。2007年日本科學家Soda等人首次發現棘皮動物微管蛋白4(EML4)-ALK融合基因,并鑒定出EML4-ALK是NSCLC的驅動基因。在EML4-ALK基因突變被首次報道后僅1年,便有研究發現ALK激酶抑制劑可使EML4-ALK融合基因NSCLC的細胞株出現凋亡。

基于上述這一發現,針對ALK的小分子靶向治療藥物克唑替尼于2008年很快被應用于I期臨床試驗,并于2011年獲美國FDA快速通道批準上市從而成為首個用于EML4-ALK基因突變的晚期或轉移性NSCLC的一線治療。2013年11月克唑替尼獲美國FDA常規批準。隨后,在克唑替尼獲美國FDA批準后的2014年,美國FDA通過快速通道批準了第二個用于治療ALK基因突變轉移性NSCLC的藥物Zykadia®(色瑞替尼)。嚴格地說,克唑替尼的獲批不僅使眾多的ALK基因突變的NSCLC患者從中獲益。同時,還催化了該類藥物的發展。有關克唑替尼和色瑞替尼的相關信息詳見表1。

表1  克唑替尼&色瑞替尼相關信息一覽

值得一提的是,克唑替尼現已在全球近80個國家獲批上市,而色瑞替尼也已于2015年5月獲美國FDA常規批準,并已在全球10多個國家獲批上市。克唑替尼現已作為 ALK 基因突變 NSCLC 的一線治療藥物。2014 年銷售額近 4.4 億美元。2015年第一季度色瑞替尼實現了1600萬美元的銷售額,而克唑替尼的銷售額則達到了1.11億美元。有分析師曾預測色瑞替尼的年銷售額最終將達約3億美元,而比較保守地估計克唑替尼的銷售峰值為8億美元。

盡管克唑替尼已進口中國,從某種意義上說已解決ALK基因突變NSCLC患者臨床用藥的可及性問題。然而,因其價格昂貴(來自藥智網的數據顯示,200mg*60粒的價格為45000元,250mg*60粒的價格為53500元。)眾多患者仍不能從中受益。基于中國是世界第一肺癌大國,為使我國大多數ALK基因突變NSCLC患者能用上價格便宜的國產新藥已成當今一個重要的醫療問題。經調研可知,目前國內已有企業向我國CFDA提出有關上述2個品種的注冊申請(詳細信息見表2),預計上述2個產品國產化時日可期。

表2  國內克唑替尼&色瑞替尼研發注冊申報情況

| Wellstat Therapeutics的化療解毒劑Vistogard?獲FDA批準

美國FDA近日批準Vistogard®(Uridine triacetate,三乙酰尿苷)用于腫瘤患者因化療藥物氟尿嘧啶和卡培他濱劑量過量引起的緊急治療,也可用于治療患者服用這兩種藥物后4天內出現的嚴重中毒癥狀。FDA血液腫瘤和實體瘤產品辦公室主任Richard Pazdur說道:“治療腫瘤不僅需要選擇療效及患者耐受性均較好的藥物,而且還要確保間隔時間內給藥劑量精確。Vistogard®是一款創新型藥物,當患者因氟尿嘧啶和卡培他濱劑量過量或出現致命性毒性后,Vistogard®可挽救患者的生命”。

Vistogard®的有效性和安全性經2項共有135例成年和兒童腫瘤患者參與的獨立臨床試驗證實,所有參與各項臨床研究的患者均接受過量的氟尿嘧啶或卡培他濱的治療。同時,這些患者在接受治療后的96小時內出現了嚴重或致命的副作用。

該項研究的主要指標是30天時的患者生存率,或30天之前可再次接受化療的患者百分比。在這些因氟尿嘧啶或卡培他濱劑量過量而經Vistogard®治療的患者中,在第30天時仍有97%的患者存活。在那些較早出現嚴重或致命副作用的患者中,在第30天時仍有89%的患者存活。在這2項研究中,33%的患者不足30天的時間就可再次接受化療。Vistogard®最常見的不良反應有腹瀉、嘔吐和惡心。

來自Wellstat Therapeutics公司的數據顯示,美國每年有8250例癌癥患者在接受氟尿嘧啶治療的過程中發生嚴重的毒副反應,其中出現1300例患者死亡。

值得一提的是,三乙酰尿苷曾于今年9月4日以商品名Xuriden®獲美國FDA批準作為遺傳性乳清酸尿癥替代療法。遺傳性乳清酸尿癥是一種罕見病。Xuriden®也是由Wellstat Therapeutics公司開發銷售。

雷諾陪您讀新聞:氟尿嘧啶和卡培他濱是兩種廣譜抗腫瘤藥物。其中,已問世50多年的氟尿嘧啶依然作為消化系統腫瘤的基本治療藥物。卡培他濱是氟尿嘧啶的前體藥物。卡培他濱本身無細胞毒性,但經口服吸收后最終在腫瘤細胞內被胸苷磷酸化酶(TP)轉化為氟尿嘧啶而發揮抗腫瘤作用。由于正常組織中的TP活性較低,因此卡培他濱對腫瘤細胞的細胞作用具有高度選擇性,并最大限度降低了氟尿嘧啶對正常人體細胞的損害。

卡培他濱由羅氏公司開發,于1998年4月30日獲FDA批準上市,規格有150和500mg,臨床上用于紫杉醇和多柔比星等蒽環類藥物化療無效的晚期原發性或轉移性乳腺癌的進一步治療。2001年FDA又批準卡培他濱用于轉移性結直腸癌的治療。目前已廣泛應用于乳腺癌、直腸癌、結腸癌、肝癌、胃癌、宮頸癌、食道癌和胰腺癌等單藥或聯合治療。臨床研究證實,卡培他濱口服后腫瘤組織中的氟尿嘧啶的濃度明顯高于血液100倍以上及肌肉2倍水平。同時,因正常組織中TP活性較低,故生成氟尿嘧啶濃度低,從而降低了氟尿嘧啶的全身毒性。此外,卡培他濱克服了需持續靜脈給藥的缺點,減少了靜脈炎的發生增加了患者的依從性。

總之,卡培他濱因具有無細胞毒性、療效確切、不良反應小,耐受性好及口服給藥簡便等優勢已成為全球最暢銷的抗腫瘤藥物之一。2001年3月,我國CFDA批準卡培他濱以商品名“希羅達”在中國上市。早在2007年,希羅達的全球銷售額就已突破10億美元。2013年希羅達全球銷售額增至16.91億美元,而其在中國的年銷售額也突破20億元。希羅達在中國的核心專利93112838.2已于2013年12月17日過期,國內于2010年前后曾掀起一股仿制高潮。如今,卡培他濱已國產化。有關氟尿嘧啶和卡培他濱的國內生產情況分別詳見表3和表4。

表3  氟尿嘧啶原料藥及含氟尿嘧啶的制劑生產批文情況

表4  國內卡培他濱原料藥及制劑生產批文情況

| 尼達尼布加吡非尼酮治療特發性肺纖維化的首個多國臨床試驗開始啟動

近日,勃林格殷格翰制藥公司宣布,公司開始著手一項新的為期12周的臨床試驗以評價Ofev®(尼達尼布,Nintedanib)添加Esbriet®(吡非尼酮,Pirfenidone)與單獨使用Ofev®相比治療特發性肺纖維化患者(IPF)的安全性、耐受性以及藥代動力學情況。該臨床研究的終末點目標為在12周時與基線值相比患者發生胃腸道疾病的比例。次要終末點為Ofev?和Esbriet?的血液循環情況,以便評價Esbriet®和Ofev®的相互作用以及對血藥濃度的影響。受試者將被分為Ofev® 150 mg每日兩次+ Esbriet®(遞增劑量至801mg 每日3次)試驗組和Ofev® 150 mg每日2次對照組。該試驗已于2015年11月開始啟動,整個研究時間可能會持續25周。

雷諾陪您讀新聞:特發性肺纖維化(IPF)是一種原因不明、以彌散性肺泡炎和肺泡結構紊亂并最終導致肺間質纖維化為特征的疾病,其最終導致患者呼吸衰竭而死亡。IPF的發病與患者年齡密切相關,75歲以上老年人IPF的發病率是35歲以下人群的100倍,男性發病率高于女性。IPF的患病率在總人口中的估計值為2/100000~29/100000不等。其中,男性發病率10.7/100000,女性7.4/100000。預計我國有肺纖維化患者60萬左右。有分析師預測IPF藥物市場年銷售額將超過20億美元。

IPF患者的中位生存期為3年,患者確診后的平均生存時間為3-5年。60%患者直接死于IPF,主要死亡原因包括IPF的急性惡化、急性冠狀動脈 、充血性心里衰竭、肺癌、感染和靜脈血栓栓塞性疾病。在尼達尼布和吡非尼酮問世之前,IPF陷入一種無藥可用的尷尬局面。盡管肺移植術是唯一有效的治療手段,但并不適合所有患者,且多數患者均無法承擔昂貴的醫療費用。傳統療法是使用糖皮質質激素進行治療,但臨床研究結果證實僅有20%IPF患者有效,且長期大量使用極易引起嚴重不良反應。目前多數國家或地區已不再推薦單獨使用糖皮質激素用于肺纖維化的維持治療,僅在急性加重時可短期使用糖皮質激素治療。

尼達尼布和吡非尼酮是于同一天(2014年10月15日)獲美國FDA批準用于治療IPF的藥物。尼達尼布和吡非尼酮的問世結束了IPF患者無藥可用的尷尬局面。盡管如此,但迄今為止尚未見尼達尼布與吡非尼酮頭-對-頭的臨床研究結果。尼達尼布與吡非尼酮孰更勝一籌值得我們期待。

| Clinical Trials 公布AVACEN Treatment Method治療纖維肌痛的臨床結果

AVACEN 醫療公司于近日宣布,Clinical Trials 公布了公司AVACEN Treatment Method治療纖維肌痛的臨床結果。該試驗由圣地亞哥大學以及退伍軍人事務部共同實施,該結果也公布在神經科學協會的年會上。研究顯示,經28天的AVACEN Treatment Method治療后,受試者的廣泛疼痛指數減少了40%,觸痛點的個數也明顯減少。

AVACEN Treatment Method是一種全新的治療慢性疼痛的非侵蝕性熱轉化循環系統。在人體正常體溫下,AVACEN Treatment Method通過使用溫暖的氧氣沐浴骨骼肌、滋養血液使得肌肉放松達到緩解疼痛的效果。這些結果可以明顯改善全世界纖維肌痛患者的生活質量。

雷諾陪您讀新聞:纖維肌痛在全球的發病率為3~6%。在美國約有1000萬的患病人群。纖維肌痛有數10億美元的市場。目前的一線用藥包括Cymbalta®(度羅西汀)、Lyrica®(普瑞巴林)、Savella®(米那普侖)和Elavil®(阿米替林)。(生物谷 Bioon.com)

 
 
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