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高福院士團隊解析埃博拉病毒入侵機制

放大字體  縮小字體 發布日期:2015-12-18  瀏覽次數:680
核心提示:埃博拉病毒能夠引起人類和靈長類動物發生病死率極高的埃博拉出血熱,被世界衛生組織列為對人類危害最嚴重的烈性病毒之一。人T細胞
 埃博拉病毒能夠引起人類和靈長類動物發生病死率極高的埃博拉出血熱,被世界衛生組織列為對人類危害最嚴重的烈性病毒之一。人T細胞免疫球蛋白黏蛋白受體分子能夠促進包括埃博拉病毒在內的很多囊膜病毒的入侵,為了了解囊膜病毒的入侵機制,近期中國科學院微生物研究所病原微生物與免疫學重點實驗室等處的研究人員通過實驗證明整合有1976-和2014-扎依爾-埃博拉病毒囊膜糖蛋白(glycoprotein,

GP)的假病毒均可以利用hTIM-1和hTIM-4入侵細胞

 

2014年, 一場突如其來的扎伊爾型埃博拉病毒疫情席卷了整個西非。截至2015年5月, 這次疫情共導致了至少26000人感染和11000人死亡。埃博拉病毒因其所引發的極高的病死率而被世界衛生組織列為對人類危害最嚴重的烈性病毒之一。

 

最近一項研究報道了人T細胞免疫球蛋白黏蛋白(human T-cell immunoglobulin and mucin domain, hTIM)受體分子的晶體結構,并揭示了其在介導埃博拉病毒入侵中的作用。相關研究論文題為:“埃博拉病毒入侵:人TIM分子的結構與結合PS的分子基礎”,近期以封面文章發表于《科學通報》2015年第35期,由中國科學院微生物研究所高福研究員團隊完成。


 

封面圖片展示了細胞表面的人TIM分子通過結合埃博拉病毒囊膜上的磷脂酰絲氨酸分子介導病毒侵入的過程

 

已有研究表明,人TIM分子能夠促進包括埃博拉病毒在內的許多囊膜病毒的入侵。TIM家族成員結構相似:由遠膜區的N端免疫球蛋白V區結構域(immunoglobulin variable (IgV)-like)、高度糖基化的黏蛋白樣結構域(mucin-like domain)、跨膜區以及胞內區構成。人TIM分子介導的病毒入侵過程高度依賴于 其IgV結構域與病毒囊膜中磷脂酰絲氨酸(phosphotidylserine, PS)的特異性相互作用。人類TIM家族共有3個成員:hTIM-1,hTIM-3和hTIM-4。雖然相應的小鼠TIM分子的結構已經解析,但人TIM分子的IgV區結構特征及其識別PS的分子基礎仍然未知。同時有研究表明,引起西非大規模埃博拉疫情爆發的2014-扎依爾-埃博拉病毒可能較其先前流行株具有更強的致病能力。但目前尚未有2014-扎依爾-埃博拉病毒利用人TIM分子入侵細胞及其與1976-扎依爾-埃博拉病毒的入侵能力比較的研究報道。

 

人T細胞免疫球蛋白黏蛋白受體分子能夠促進包括埃博拉病毒在內的很多囊膜病毒的入侵,為了了解囊膜病毒的入侵機制,近期中國科學院微生物研究所病原微生物與免疫學重點實驗室等處的研究人員通過實驗證明整合有1976-和2014-扎依爾-埃博拉病毒囊膜糖蛋白(glycoprotein, GP)的假病毒均可以利用hTIM-1和hTIM-4入侵細胞, 并且表現出相近的入侵效率。 進一步證明了hTIM分子不與埃博拉病毒GP蛋白直接相互作用, 而是通過結合病毒囊膜中的PS分子而促進病毒感染。

 

同時研究人員也解析了3種hTIM分子IgV結構域的高分辨率晶體結構以及hTIM-4與磷酸絲氨酸的復合物晶體結構。 令人意外的是, 3種hTIM分子的PS結合槽呈現出各自不同的局部結構特征且在目前已解析結構的小鼠同源分子中均未被觀察到。 這些結構特征很可能提示hTIM分子具有不同于小鼠同源分子、且彼此間亦各不相同的PS識別模式。 上述結構和功能數據豐富了我們對hTIM結合PS的分子基礎的認識, 從而將幫助我們更深入地了解埃博拉和相關囊膜病毒利用hTIM受體入侵細胞的分子機制。

 

研究表明, 人T細胞免疫球蛋白黏蛋白(human T-cell immunoglobulin and mucin domain, hTIM)受體分子能夠促進包括埃博拉病毒在內的很多囊膜病毒的入侵。 hTIM介導的病毒入侵過程高度依賴于位于受體分子胞外區遠膜端的免疫球蛋白V區(immunoglobulin variable (IgV)-like)結構域與病毒囊膜中磷脂酰絲氨酸(phosphotidylserine, PS)的特異性相互作用。

 

人類TIM家族共有3個成員: hTIM-1, hTIM-3和hTIM-4。 雖然相應的小鼠TIM分子的結構已經解析, 但hTIM分子的IgV結構特征及其識別PS的分子基礎仍然未知。 同時, 有研究表明, 引起西非大規模埃博拉疫情爆發的2014-扎依爾-埃博拉病毒可能較其先前流行株具有更強的致病能力。 但目前尚未有2014-扎依爾-埃博拉病毒利用hTIM分子入侵細胞及其與1976-扎依爾-埃博拉病毒的入侵能力比較的研究報道。

 

這篇文章證明, 整合了1976-(1976-ZEBOV)和2014-扎依爾-埃博拉(2014(C05)-ZEBOV)病毒糖蛋白(glycoprotein, GP)的假病毒均可以利用hTIM-1和hTIM-4而入侵細胞, 并且表現出類似的入侵效率, 但hTIM-3不具備增強病毒入侵的能力。 這一促進病毒入侵的功能與hTIM分子IgV區的PS結合能力密切相關。

 

通過構建mucin區互換的嵌合TIM受體分子, 研究人員進一步證明mucin區的長度在hTIM分子介導假病毒入侵中也發揮著重要作用。 其次, 研究人員提供了確鑿證據證明盡管能夠增強埃博拉病毒的入侵, 但是hTIM分子不能夠直接與埃博拉GP蛋白相互作用。 最后這項研究解析了hTIM-1, -3和-4的IgV區晶體結構以及hTIM-4與磷酸絲氨酸(phosphoserine)的復合物晶體結構, 并揭示了hTIM分子區別于mTIM的局部結構特征。

 

高福研究員團隊所開展的這項研究工作,表明整合有1976-和2014-扎依爾-埃博拉病毒囊膜糖蛋白(glycoprotein,GP)的假病毒均可以利用hTIM-1和hTIM-4分子入侵細胞,并且表現出相近的入侵效率。人TIM分子不與埃博拉病毒GP蛋白直接相互作用,而是通過結合病毒囊膜中的PS分子而促進病毒感染。該項研究進一步解析了3種人TIM分子IgV結構域的高分辨率晶體結構以及hTIM-4分子與磷酸絲氨酸的復合物晶體結構,揭示出3種人TIM分子的PS結合槽具有各自不同的局部結構特征。由于這些局部特征在相應的小鼠同源分子中均未被觀察到,因此很可能提示了人TIM分子具有不同于小鼠同源分子、且彼此間亦各不相同的PS識別模式。

 

上述結構和功能數據豐富了我們對人TIM分子結合PS的分子基礎的認識,有助于更深入地了解埃博拉和相關囊膜病毒利用人TIM分子入侵細胞的分子機制。

 

研究得到了國家自然科學基金重大項目(項目批準號:81590761)和中國科學院戰略重點研究項目(XDB08020100)資助。

 

王寒, 齊建勛, 劉寧寧, 等. 埃博拉病毒入侵: 人TIM 分子的結構與結合PS 的分子基礎科學通報, 2015, 60: 3438–3453

http://csb.scichina.com:8080/CN/abstract/abstract519313.shtml#

 

本期編輯:Biodog 轉自科學出版社

 

 
 
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